我々の共生微生物群である腸内細菌叢の中で、健康の維持促進に資する微生物を「善玉菌」と呼び、その逆を「悪玉菌」と呼ぶ、いわば情緒的な表現が一般化している。また、「日和見菌」というのもある。日和見感染症とは、「正常の宿主に対しては病原性を発揮しない病原体が、宿主の抵抗力が弱っているときに病原性を発揮して起こる感染症」のことで、その病原微生物として、常在性のサイトメガロウイルス、緑膿菌、カンディダ等が知られている。緑膿菌は好気性菌であり、通常、健常人の腸内からは検出されないが、高齢者医療施設で実施した入院患者の腸内菌叢解析の結果では、生息レベルは低いものの、結構な頻度で検出された。ここで問題となるのは、多剤耐性の緑膿菌である。外来性の微生物に加えて、常在性の腸内細菌のうち主に腸内細菌目菌群などが日和見感染症の病原となる。腸内微生物が腸管壁を突破して体内に侵襲する、バクテリアルトランスロケーション（BT）が感染発症の肝心なプロセスとなる。健常な状態では、1）腸内細菌叢の有するコロナイゼーションレジスタンス機構により、特殊な微生物の異常増殖が阻止されている、2）腸管上皮細胞の産生する粘液層や腸管上皮細胞間の細胞間接着装置により、腸管壁を介する異物侵入が阻止される、3）腸管に配置されている免疫システムにより、侵襲した微生物が排除される、という複合的な生体防御機構が働いているため、BTは起こりにくいが、これら3つの防御システムの破綻が腸内常在菌による日和見感染症の引き金となる。

筆者が実験的に見いだした、マウスにおける5-フルオロウラシル（5-FU：5-Fluorouracil）の大量投与による、内在性大腸菌の異常増殖およびそのBTを介する致死的な全身感染症は、この意味で典型的な常在性腸内細菌による日和見感染症モデルといえる。ここで興味深いのは、通常の実験動物ブリーダーから供給されたマウスの腸内常在性の腸内細菌目菌群の生息レベル（腸内容物1ｇ当たり）は、全体の1000分の1に満たない10⁷CFU/ｇであるが、この生息ニッチを占める菌種は複数のブリーダーのマウスでも関係なく大腸菌のみであった。これに対して、筆者が研究生としてお世話になった放射線医学総合研究所（現・放射線医学研究所：放医研）の実験動物施設から供給されたマウスの腸内細菌目菌種は、大腸菌ではなく専らEnterobacter cloacae（Ec）であった。従って、放医研由来マウスに大量の5-FUを投与すると、必然的にEcによる日和見感染症が誘導されたのである。

• 注1） 5-フルオロウラシル：フッ化ピリミジン系の代謝拮抗剤で、抗がん剤。

最近、腸内最優勢の嫌気性菌を「次世代プロバイオティクス」として活用する動きが加速している。Akkermansia muciniphila（Am）はその好例であり、Amのサプリメントも市販されている。本稿でこれまでに紹介したように、Amは食事性肥満や糖尿病において惹起される「代謝性内毒素血症」を抑制することにより、これらの症状を軽減すると考えられている。一方で、パーキンソン病（ PD：Parkinson’s Disease）や多発性硬化症（MS：Multiple Sclerosis）といった神経炎症性疾患患者のAmの腸内生息レベルが上昇していること、さらに、Amが腸管粘液を資化する細菌であることから、AmのPDやMSの発症や進行への関与が示唆されている。また、Bacteroidota門に属するBacteroides fragilis（Bf）グループの細菌群は、臨床では菌血症の主要な起因菌であり、特異的な毒素や内毒素が病原因子と考えられている。しかるに、一方では、Bfの毒素非産生株について、有力な次世代のプロバイオティクス候補と考える報告も少なからずある。ということで、AmやBfも含めた腸内微生物の、健康に対する作用の日和見性に今後も注目したい。

• 注2） パーキンソン病：運動緩慢、振戦、筋強剛を中心とした運動症状が前景となる神経偏性疾患。（日本神経学会「パーキンソン病診療ガイドライン2018」https://www.neurology-jp.org/guidelinem/parkinson_2018.html）
• 注3） 多発性硬化症：中枢神経系の炎症性脱髄疾患であり、自己免疫的な機序が病態に関与している。（日本神経学会「多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害診療ガイドライン2023」https://www.neurology-jp.org/guidelinem/pdf/koukasyo_nmosd_2023.pdf）

• ＊1 国立感染症研究所ウェブサイト. 日和見感染症．
  https://www.niid.go.jp/niid/ja/route/opportunistic.html
• ＊2 Bian L, Nagata S, Asahara T, et al. Effects of the continuous intake of Lactobacillus casei strain Shirota-fermented milk on risk management of long-term inpatients at health service facilities for the elderly. Intern J Probiot Prebiot, 6: 123–132, 2011.
• ＊3 Nagata S, Asahara T, Ohta T, et al. Effect of the continuous intake of probiotic-fermented milk containing Lactobacillus casei strain Shirota on fever in a mass outbreak of norovirus gastroenteritis and the faecal microflora in a health service facility for the aged. Br J Nutr, 106: 549–556, 2011. doi: 10.1017/S000711451100064X.
• ＊4 Nomoto K, Yokokura T, Yoshikai Y, et al. Induction of lethal infection with indigenous Escherichia coli in mice by fluorouracil. Can J Microbiol, 37: 244–247, 1991. doi: 10.1139/m91–037.
• ＊5 López-Moreno A, Langella P, Martín R, et al. Microbiota analysis for risk assessment of xenobiotic exposure and the impact on dysbiosis: identifying potential next-generation probiotics. EFSA J, 21, e21: 1010, 2023. doi: 10.2903/j.efsa.2023.e211010.
• ＊6 Jian H, Liu Y, Wang X, et al. Akkermansia muciniphila as a next-generation probiotic in modulating human metabolic homeostasis and disease progression: A role mediated by gut–liver–brain axes? Int J Mol Sci, 24: 3900, 2023. doi: 10.3390/ijms24043900.
• ＊7 Li J, Yang G, Zhang Q, et al. Function of Akkermansia muciniphila in type 2 diabetes and related diseases. Front Microbiol, 14: 1172400, 2023. doi: 10.3389/fmicb.2023.1172400.
• ＊8 Nishiwaki H, Ueyama J, Ito M, et al. Meta-analysis of shotgun sequencing of gut microbiota in Parkinson's disease. NPJ Parkinsons Dis, 10: 106, 2024. doi: 10.1038/s41531-024-00724-z.
• ＊9 Hirayama M, Nishiwaki H, Hamaguchi T, et al. Gastrointestinal disorders in Parkinson's disease and other Lewy body diseases. NPJ Parkinsons Dis, 9: 71, 2023. doi: 10.1038/s41531–023–00511–2.
• ＊10 浅井 信博, 三鴨 廣繁. 嫌気性菌感染症. 日内誌, 107: 2282–2289, 2018.
• ＊11 鈴木大介, 馳 亮太, 橋本幸平, 他. Bacteroides 属および Parabacteroides 属菌血症―亀田総合病院における 7 年間 138 症例の臨床的特徴―. 日本臨床微生物学雑誌, 27: 168–176, 2017.
• ＊12 Tufail AM, Schmitz RA. Exploring the probiotic potential of Bacteroides spp. within one health paradigm. Probiotics Antimicrob Proteins, 2024. doi: 10.1007/s12602–024–10370–9.
• ＊13 He Q, Niu M, Bi J, et al. Protective effects of a new generation of probiotic Bacteroides fragilis against colitis in vivo and in vitro. Sci Rep, 13: 15842. doi: 10.1038/s41598–023–42481–8.