エピジェネティクスは、DNAの塩基配列そのものを変えずに遺伝子の「読まれ方」を変化させるメカニズムだ。DNAをメチル化して遺伝子の「スイッチ」をオフにしたり、DNAが巻きつくヒストンの働きを調節してメチル化「スイッチ」の細かな制御を行うことで、膨大な遺伝子情報をいつ、どこで働かせるかを決定する。遺伝子情報は同じでも、環境や経験で働きが左右されるというのが核心であり、最先端分野をはじめ、がんや生活習慣病の研究などさまざまな分野で注目されている。

「エピジェネティクス（Epigenetics）」は、ギリシャ語で「あとに」を意味する接頭辞「epi（エピ）」と、英語の「genesis（創造、発生）」を組み合わせた造語「エピジェネシス」に由来します。体の発生や細胞分化の過程で、DNAの塩基配列に変化を起こさず、かつ細胞分裂を経て伝達される遺伝子の働きの変化のことをいいます。どの遺伝子を使うか、使わないかを細胞ごとに決め、その情報を長期にわたって維持するメカニズムです。

私たちの体は、元々は1個の受精卵です。その受精卵が分裂を繰り返し、さまざまな細胞に分化して、肝臓や脳といった組織や器官を作ります。分化した細胞はそれぞれ、約2万個とされるヒトの遺伝子をすべて持っていますが、働いている遺伝子は細胞の種類によって異なります。37兆の細胞1個ずつを見てみると、実際に働いている遺伝子は全体の半分程度、ヘモグロビンを作ることに特化した赤血球細胞に至っては、働いている遺伝子はわずか100〜200個程度です。この遺伝子の使い分けを実現しているのが、エピジェネティクスです。ヒトの場合、このような使い分けは、各世代で一から（受精卵における初期状態から）再スタートしてつくられていきます。しかし環境の影響や偶然による変化の一部が、次世代へとそのまま引き継がれる可能性を示唆する報告もあり、研究が続いています。

エピジェネティクスを理解するうえで、iPS細胞を例に挙げましょう。iPS細胞は、皮膚や血液などの体細胞に特定の遺伝子を導入し、受精直後の細胞のように体のあらゆる組織に分化できる状態へと「初期化（リプログラミング）」した細胞のことです。初期化の過程で、その細胞が持つエピジェネティクスのパターンをすべてリセットし、あらゆる細胞になれる受精卵に近い初期状態のエピジェネティクスのパターンに切り替えたのがiPS細胞なのです。

メチル化されると遺伝子のスイッチがオフに

エピジェネティクスの仕組みは大きく分けて2つあります。1つは、遺伝子の情報をコントロールするDNAのメチル化です。DNAはG・A・T・Cという4つの塩基でできており、そのうちC（シトシン）にメチル基（CH₃）が付加される反応がメチル化です。ごく簡潔に言えば、遺伝子の働きを調節しているDNA部分がメチル化されると遺伝子のスイッチがオフになり、非メチル化状態だとオンになりやすい状態となります。DNAのメチル化は「遺伝子を抑制する」というシンプルな一方向の仕組みです。

一方、ヒストンの修飾は多様で複雑です。ヒストンとはDNAが巻きつくタンパク質のことで、アミノ酸が連なってできています（図1）。ヒストンへの修飾にはメチル化の他、アセチル化、リン酸化、ユビキチン化など多くの種類があります。それぞれの修飾が起きる場所や組み合わせによって異なる意味を持ち、遺伝子のスイッチを「完全にオン」「完全にオフ」「抑え気味」「外れやすい状態」といった細かなグラデーションで調節しています。さらにそれらの修飾が互いに協調したり拮抗したりしながら、遺伝子発現の精度を高めています。

図1 ヒストンのエピジェネティック修飾DNAを細胞核内に収納するタンパク質「ヒストン」には多様なエピジェネティック修飾がある。DNAはヒストンH2A、H2B、H3、H4が各2分子ずつ集合した8量体に巻きつく。ヒストンの化学修飾は、さまざまな酵素によって書き換えられる。

エピジェネティクスは、受精直後から細胞が分化して体を形作る胎児期に加えて、出生後から生涯にわたってストレスや生活環境、栄養といった要因で変化します。通常は、長期的な遺伝子発現の制御を指しますが、環境や特定の薬剤によって、数時間から数日という短時間にヒストン修飾の変化が起きることもあります。例えば、紫外線や放射線などによってDNAに傷が入ると、ヒストンに「ここに傷がある」という目印が付けられ、修復タンパク質が呼び込まれます。修復が完了すると目印は消え、元通りのきれいな状態に戻ります。細胞の日々のダメージを修復するのもまた、エピジェネティクスの働きによるものです。

修飾をめぐる化学反応は、3種類の役者が担っています。「ライター酵素（修飾酵素）」は、メチル基やアセチル基などの化学修飾を書き込みます。「リーダータンパク質」は、修飾を読み取って遺伝子のスイッチをオン・オフする分子です。そして「イレイザー酵素（脱修飾酵素）」は、不要になった修飾を消去する酵素です（図2）。3種の役者が連携することで、細胞は自分のアイデンティティを維持する「細胞の記憶」を実現しています。

図2 エピジェネティックな制御機構の基本要素エピジェネティックな制御機構の主な要素は3つ。修飾を書き込むDNAメチル化酵素、ヒストン修飾酵素。修飾を読み取って遺伝子のスイッチをオン・オフするDNAメチル化結合タンパク質、ヒストン修飾認識タンパク質。不要になった修飾を消去するDNA脱メチル化酵素、ヒストン脱修飾酵素がある。

除菌しても胃がん発症リスクは残る

最新の研究で、エピジェネティクスの異常は、さまざまな病気のメカニズムに関わっていることが明らかになっています。がんとの関係は特に深く、例えば、ピロリ菌感染は胃がんの最大の原因とされていますが、感染すると胃が慢性的な炎症状態になり、これによって胃の粘膜のDNAメチル化パターンが変化します。ピロリ菌を除菌してもメチル化が戻らず、胃がんの発症リスクが高くなるケースがあることも分かっており、メチル化の程度が発症予測に応用されています。

薬もいくつか開発されています。例えば、細胞ががん化する際に、細胞の分裂を制御する遺伝子や、突然変異を修復する遺伝子がメチル化される（働きが抑制される）などの変化が起きることがありますが、そのメチル化をコントロールする治療薬が開発されています。DNAメチル化酵素を阻害する薬は、これまで有効な薬がほとんどなかった骨髄異形成症候群（白血病の前がん状態ともいえる疾患）の一部の患者に効果を上げています。

ヒストンの修飾を標的にした薬も登場しました。ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、ヒストンからアセチル基を取り除き、転写を抑制する酵素で、がん細胞ではHDACが過剰に活性化し、がん抑制遺伝子を沈黙させることがあります。これを阻害するHDAC阻害薬は、複数の血液がんに対して承認されています。

ただ重要な課題も残っています。DNAのメチル化酵素やHDACは、体中の多くの遺伝子の働きに影響を及ぼす酵素です。つまり、狙ったがん抑制遺伝子だけでなく他の遺伝子にも作用するので、副作用も報告されています。作用機序が完全に解明されていない側面もあり「効いているが、詳しい理由はまだよく分からない」ものもあります。がんだけでなくさまざまな疾患に対してエピジェネティクス創薬の開発は急増していますが、特異的に目的の遺伝子だけを狙う技術の開発が、大きな課題となっています。

エピジェネティクスの異常と脳・神経系の疾患との関わりも関心を集めています。アルツハイマー病の患者では、特定の遺伝子の制御領域におけるメチル化レベルの低下が報告されています。神経細胞を支えるグリア細胞のエピジェネティクスの変化が、認知症や神経変性疾患の進行に関わっているというデータも蓄積されています。脳の疾患をエピジェネティクスの観点から捉え直す研究が急速に拡大しています。

また、自閉スペクトラム症（ASD）では、ヒストンとDNAの会合や働きを調整する遺伝子の周辺に、多くの変異が見つかることが報告されています。さらにトランスポゾンというDNA配列がありますが、DNAメチル化はこれを抑制する働きがあります。ASDではトランスポゾンの発現異常との関連も指摘されており、こうした傍証から、多くの研究者がエピジェネティクスの異常がASDの発症に何らかの形で関与していると考えています。

生活習慣病とエピジェネティクスの関係では、歴史上の出来事を対象にした有名な研究があります。

第二次世界大戦末期、ナチスドイツによる食料封鎖によってオランダ西部は深刻な飢餓状態に陥りました。この期間に妊娠中だった母親から生まれた子どもたちは、成長してから肥満や高血圧、虚血性心疾患、2型糖尿病などを高い頻度で発症していることが明らかになったのです。胎児期に栄養が不足していた結果、エピジェネティクスの修飾パターンが変化して、エネルギー倹約型の体質となり、出生後もその設定が維持されたと考えられます。飢餓を胎内で経験した人たちは、インスリン様成長因子2（IGF2）遺伝子のDNAメチル化が低下していたことも報告されています。

エピジェネティクスは、発生・分化に重要であるとともに、日常の生活習慣や環境の影響を体に刻み込んでいくものでもあります。その現象がよく理解できるのが、今、大変話題となっている「エピジェネティック・クロック」です。これは、ゲノムのさまざまな場所のDNAメチル化パターンと実際の年齢との相関を導き出したもので、それによってヒトの生物学的な年齢が推定できるというものです。体に刻まれた病気や習慣の痕跡を可視化したものともいえ、例えばヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の患者では、エピジェネティック・クロックが示す生物学的年齢が実際の年齢より高い側にシフトする、つまり老化が進んでいるように見えるという結果が出ます。

エピジェネティック・クロックを利用して生活習慣のコンサルテーションを行う民間サービスが登場したり、犯罪捜査で遺留物のDNAから関係者の年齢を推定したり、生命保険会社での応用までも考えられているそうです。個々のメチル化が生物学的にどのような意味を持つのか不明でも、機械学習を使って役に立つ「ものさし」を手に入れたのです。

エピジェネティック・クロックに代表されるように、エピジェネティック修飾の「バイオマーカー」としての可能性が注目されるようになりました。エピジェネティクスのパターンは細胞の種類ごとに異なり、ヒトでいえば200種類以上、細かく分ければ何千種類もの細胞が、それぞれのエピゲノムを持っています。それらを解読するために、日本も参加して「国際ヒトエピゲノムコンソーシアム（IHEC）」が設立されました。「正常な」参照データが整備されることで、患者の細胞で異常なエピジェネティクスを特定する技術も開発しやすくなるのです。

私たちの特徴や個性の違いには、ベースとなっているDNAの違いがありますが、私たちの生命活動を決めるのは遺伝子だけではなく、エピジェネティクスという仕組みが大きく影響しているのです。

三毛猫の毛色が決まった3色になる仕組み

エピジェネティクスの身近な例は三毛猫です（図3）。三毛猫の毛色が白、オレンジ、黒の3色になるのは、エピジェネティクスによってメスの（三毛猫は基本的にメスだけ）X染色体が不活性化されるからです。

図3 三毛猫の模様が決まるメカニズム三毛猫の3色模様のうち黒とオレンジの斑は、エピジェネティク修飾によるX染色体の不活性化による。黒かオレンジかを決める遺伝子はX染色体上に存在するため、X染色体を1本しか持たないオスはどちらか1色しか現れない。一方、X染色体を2本持つメスは、オレンジと黒の情報を同時に持つことができ、これが三毛猫の素地となる。発生初期の細胞で、2本のX染色体のどちらか一方がランダムに選ばれ、エピジェネティック修飾によって不活性化される。オレンジの遺伝子が発現する細胞はオレンジの色素を、黒の遺伝子が発現する細胞は黒の色素を産生する。ランダムな不活性化を受けた細胞が体表上に広がって、個体ごとに異なる3色模様が作られる。白色部分は別の遺伝子の働きによるもので、X染色体の不活性化とは無関係である。

毛の色を決める遺伝子のうち、白を作る遺伝子は、性別とは関係なく常染色体上に載っています。他方、黒色（ユーメラニン）とオレンジ色の色素（フェオメラニン）をより多く作る遺伝子は、それぞれX染色体上に載っています。オスはX染色体が1本ですので、オレンジか黒かどちらか1色しか出てきません。三毛猫だけでなく、黒とオレンジ2色の毛色のサビ猫も、全く同じ理由でほとんどがメスです。

メスは2本のX染色体を持っていますが、X染色体が2つ同時に働くことは生命にとって望ましくないため、分化の途中の段階で、どちらか1本のX染色体がランダムに選ばれ、不活化されます。一部は常染色体上にある遺伝子の働きで白毛になり、それ以外の部分は、黒の遺伝子が不活化されればオレンジに、オレンジが不活化されれば黒になるので、3色の模様になるのです。つまり三毛猫の有色部分の色はX染色体のランダム不活性化というエピジェネティクスの機構によって偶然に決まるのです。だからこそ、たとえ遺伝子が同じクローンのネコでも、三毛のパターンが全く同じになることはありません。

しかし、1961年に「三毛猫模様のエピジェネティクス仮説」が提唱されて以降、ポストゲノムといわれる現代まで、なぜか、色を決定するX染色体上の遺伝子は同定されていませんでした。そこで私は周囲の協力を得て遺伝子の同定に着手しました。

イエネコは、1万年ほど前にリビアヤマネコから分かれました。リビアヤマネコは焦げ茶色ですから、明るいオレンジ色は新しく出てきた変異ということになります。だとしたら、オレンジ色のネコだけが持っているX染色体の遺伝子の変異を探せば、遺伝子の同定につながるのではないかと考えました。福岡市内で集めたさまざまな毛色を持つネコのゲノムDNAを解析し、塩基配列を比較したところ、オレンジ毛を持つネコのX染色体には、ARHGAP36という遺伝子の内部に約5000塩基の欠失があることが分かりました。さらに、アメリカ・ミズーリ大学にあるネコゲノムのデータとも照合したところ、この欠失の有無とオレンジ毛の有無が完全に一致したのです。

欠失した領域をさらに調べて見ると、この部分は、ヒトやマウス、イヌ、ニワトリなど、動物種を超えて持っている「超保存配列」と呼ばれる特徴的な遺伝子配列でした。こうした超保存的な配列は、遺伝子の発現を制御している可能性が高いとされており、三毛猫では、この配列が欠失していることで、ARHGAP36遺伝子の発現に対する抑制が利かなくなり、ARHGAP36タンパク質が過剰に作られる状態になっています。ARHGAP36タンパク質が増えると、ユーメラニンの合成が抑制され、フェオメラニン、つまりオレンジ色が優位に合成されるようになります。三毛猫のオレンジ色の仕組みが60年の時を経て解明されたのです。