「人工冬眠」は、体温を下げて代謝を抑制することで体への負担を軽減する「人工冬眠療法」を端緒とするが、低体温による臓器へのダメージという課題は残る。そこで、体温を下げない「温かい冬眠」の研究が進んでいる。実験では、冬眠様状態のマウスの体温を正常に戻しても、低代謝状態の維持が確認された。「温かい冬眠」で臓器のダメージを回避しながら代謝の抑制が実現すれば、肥満治療や老化抑制をはじめ宇宙旅行への応用など、多様な分野への応用が期待される。

実験室のケージの中で、マウスが静まり返っている。 ピクリとも動かないその体は、触れば驚くほど冷たいだろう。だが、死んでいるわけではない。呼吸は極めて浅く、心拍数も極端に少ないが、生命のともしびは確かにそこにある。本来、深い冬眠を行うことのないマウスが、人工的な刺激によって深い「冬眠様状態」に入っているのだ。

マウスを人工的に冬眠に近い状態に誘導

理化学研究所生命機能科学研究センターでは、生物学の常識を覆す「人工冬眠」の研究が進められている。冬眠といえば、クマやシマリスといった一部の動物の行動だと思われていた。あるいはSF映画に登場するコールドスリープのような空想上の技術だと考えられてきた。それを、マウス、ゆくゆくはヒトに応用可能な医療技術として確立しようとする試みだ。

その最前線に立つ冬眠生物学研究チームのチームディレクター・砂川玄志郎氏は、冬眠の本質をこう語る。

「冬眠という言葉自体は小学生でも知っていますが、科学的に何が起きているかはまだ完全には解明されていません。今分かっている定義は、冬眠とは、単なる深い眠りでも、寒くて動けなくなることでもありません。それは動物が自ら代謝を落とし、エネルギーを節約して過酷な環境を生き延びる『究極の省エネ状態』なのです」

2020年、砂川氏らの研究チームは、世界に衝撃を与える研究結果を科学誌Natureに発表した。筑波大学医学医療系・国際統合睡眠医科学研究機構の櫻井武氏らとの共同研究により、冬眠しないといわれているマウスを、冬眠のような状態にすることに成功したのだ（図1）。マウスの視床下部に、刺激によって冬眠に近い低代謝・低体温状態を誘導できる「QRFP（pyroglutamylated RFamide peptide）産生神経細胞」という特定の神経細胞群があることを発見。研究チームはこの細胞を「Quiescence（休眠）」の頭文字とQRFPから「Q神経（Q-neurons）」と名づけた。

（図版提供：理化学研究所）

図1 人工冬眠状態のマウス（右）左の通常のマウスは体温（約37℃）を維持するために熱を発している。右のQ神経を刺激したマウスは体温の設定温度（セットポイント）が下がり、代謝を抑制しているため、体温が低く人工冬眠の状態になっている。

砂川氏らは遺伝子工学的手法（DREADD）を用いて、特定の薬物を投与したときだけ、このQ神経を人為的に興奮させられるマウスを作成した（図2）。実験の結果、活性化されたマウスは数分後には代謝が急落し、体温が室温付近まで低下する「人工冬眠様状態（QIH）」に陥った。摂食もほとんどなくなったという。この状態が数十時間続いても、復帰後の運動能力や記憶・学習機能に明らかな障がいは見つからず、主要臓器にも顕著な損傷は確認されなかった。

図2 Q神経刺激による人工冬眠状態脳内のQ神経を刺激することで、体温と代謝を落として、人工冬眠状態にする仕組みを解明した。今後は、温度に関係なく臓器や細胞レベルで代謝だけを抑制するメカニズムの解明が期待されている。

驚くべきは、その制御の精密さだ。Q神経は、脳内にある体温調節中枢において、平時の約37℃という設定温度（セットポイント）を劇的に下げる役割を担っていた。これは冬眠しないはずのマウスにも、冬眠のスイッチとなる回路が潜在的に備わっていたことを意味する。

この発見が画期的だったのは、単に体温が下がったからではない。哺乳類が持つ体温調節の根幹に触れる現象だったからだ。私たち哺乳類は恒温動物であり、外気温にかかわらず体温を約37℃に維持しようとする強力なホメオスタシス（恒常性）を持っている。もし寒冷環境で体温が下がれば、体は震え、熱を産生して体温を上げようと抵抗する。これには莫大なエネルギーを要する。 しかし、冬眠動物は違う。彼らはエネルギーを節約するために、脳内にある体温のセットポイントそのものを低く書き換えるのだ。

「脳内にある体温のセットポイントを例えば37℃から10℃に低く書き換えるようなものです」

と砂川氏は解説する。 セットポイントが下がれば、体は無理に熱をつくる必要がなくなる。その結果、エネルギー消費（代謝）は劇的に低下し、それに伴って体温も室温近くまで下がる。これが冬眠のメカニズムだ。

冬眠スイッチでセットポイントを低く再設定

この「セットポイントの低下」という現象は、実は私たちの身近な、しかし不可解な死の現場ともリンクしている可能性があると砂川氏は話す。法医学の知見として知られる「矛盾脱衣」だ。

雪山遭難などで低体温症に陥り、凍死した一部の人が、極寒の中であるにもかかわらず服を脱ぎ捨てた状態で見つかることがある。古くは脳の錯乱ともいわれたこの謎めいた行動について、砂川氏は冬眠研究の視点から、独自の仮説を提示する。

「冬眠に入る瞬間、動物はセットポイントを一気に下げます。もし、現在の体温が37℃ある状態で、脳が突然『適温は10℃だ』と指令を出したらどうなるでしょうか」

脳は、現在の37℃という体温を「異常な高熱」と誤認するはずだ。猛烈な暑さを感じ、汗をかき、服を脱ぎたくなる衝動に駆られるだろう。実際、Q神経を刺激して人工冬眠に入りかけたマウスも、体が伸び切り、まるで暑がっているようなポーズをとることが観察されている。

「矛盾脱衣をして亡くなった方は、土壇場で冬眠スイッチが入りかけていたのかもしれません。脳が生存のために冬眠モードへ移行しようとし、セットポイントを下げた。その結果、本人は猛烈な暑さを感じて服を脱いでしまった。しかし、ヒトにはまだ冬眠を完遂するための体の仕組みや、低体温に耐え得る準備が間に合わず、そのまま亡くなってしまったのではないか」

この仮説は、人間にも冬眠の回路が残されていることを示唆している。そして、すべての人が矛盾脱衣をするわけではないという事実は、遺伝子による個体差の可能性が想起されるという。

さらに砂川氏の研究におけるもう一つの独創性は、「温かい冬眠」というアプローチにある。

「自然界の冬眠では、『低代謝』と『低体温』は常にセットで起こります。そのため、冬眠中の臓器にダメージがないのは『代謝が落ちている』からなのか、単に『体が冷えている』からなのか、これまでは区別がつきませんでした。しかし、私たちのマウスモデルを使えば、この2つを切り離すことができます。温かい部屋にいながら、代謝だけを抑制した状態、いわば『温かい冬眠』をつくり出せるのです」

砂川氏はそう熱を込める。

「これにより、低体温というノイズを取り除き、純粋に『代謝が落ちた状態』で細胞や臓器に何が起きているかを解析できるようになりました。これは、臓器を数日間生きたまま保存するような、次世代の医療技術へ直結する道です」

この解析が進めば、臓器や細胞レベルで代謝を落とすメカニズムが解明される可能性がある。それは、心臓や肝臓などの移植用臓器を、数時間ではなく数日間、生きたまま保存する技術へと直結する道だ。

砂川氏がこの研究に没頭する根源には、臨床医として味わった深い無力感がある。

「もともとは、研究者になるつもりなんてありませんでした。私は5人きょうだいの長子で、弟や妹の世話もしていたこともあり、子どものためになることをしたいと思っていました。一生、現場で子どもたちを救い続けるつもりでした」

暖かい状態でも冬眠するキツネザル

かつて砂川氏は、小児科医として国立成育医療センター（当時）で小児集中治療室（PICU）の最前線に立っていた。医師たちは全力を尽くすが、それでも救えない命がある。特に急性心筋炎や脳症、感染症などでは、病勢がピークに達したとき、幼い体がその嵐に耐えきれずに力尽きてしまうことがある。

「あと数日、いや数時間でも持ちこたえれば、自身の力で回復できるのに……」

現代の医療をもってしても、時間の壁はあまりに厚かった。重篤な患者は、救急車やヘリコプターで移動させたくても、死の恐れがあれば搬送できないことや、あるいは救急車を待つ間に亡くなってしまうこともある。

「日本の小児医療で最高峰のレベルにある病院で、信頼する先輩たちが手を尽くしても助けられない命がある。その現実に、私は言いようのない無力感を覚えていました」

そんなある夜、運命を変える出合いが訪れる。当直の合間に、医局に置かれていた科学誌Natureを偶然手に取ったのだ 。そこに掲載されていたのは、熱帯マダガスカルに生息するキツネザルが、周囲が暖かい状態でも冬眠するという論文だった。

「霊長類であるサルが冬眠できるなら、人間にもその機能が備わっているはずだ。もし患者を一時的に省エネモードに導くことができれば、病という嵐が過ぎ去るまで時間を稼ぐことができるのではないかと思ったのです」

その確信が、砂川氏を基礎研究の世界へと踏み出させた。

ただ「冬眠」という前人未到のテーマを掲げることには困難が伴った。まずは基礎となる睡眠研究で10年の研さんを積み、その後、網膜再生医療で知られる理化学研究所の高橋政代氏と出会う。

「高橋先生のラボは眼科の研究室ですから、冬眠とはまったく無縁です。しかし、私の話を聞いて『面白い』と背中を押してくれました。環境を与えてもらえたから、今の私があります」

砂川氏の視線は、常に「現場」にある。現在も研究の傍ら、月に何度かは小児救急の臨床に立ち続けるのは、命を救うことへの強い使命感からだ。京都大学の学生時代、彼は医学部から転身し、法学を学んで政治家になることすら考えたという。

「何の罪もない子どもたちがただ運が悪かったというだけで命を落とす。そんな不条理を変えていきたい」

人工冬眠技術があれば、へき地の診療所でも、揺れる救急車の中でも、誰もが等しく「時間」という恩恵を受けられる。

マウスを用いた実験では、すでに驚くべき効果が実証されつつある。人工冬眠状態にしたマウスに虚血や炎症などの侵襲を与えると、通常の状態よりも組織のダメージが軽微に抑えられることが明らかになってきた。その応用範囲は、救急医療からがん治療まで多岐にわたる。例えば、心筋梗塞のように一刻を争う疾患で搬送中に人工冬眠を誘導できれば、治療開始までの時間の猶予を生み出し、ダメージを最小限に食い止めることができる。がんに関しても、冬眠状態では細胞分裂が抑えられるため、腫瘍の増大スピードが極めて緩やかになるという知見が得られている。さらに外科手術における可能性も指摘する。

「冬眠状態で執刀することで、術中の出血量や炎症反応を抑えられる。そうなれば、これまで体力がもたずに諦めていたような大きな手術にも耐えられるようになるかもしれません。患者さんの負担を劇的に減らす、究極の低侵襲医療が実現できると期待しています。冬眠が病気を直接治すわけではありません。しかし、病勢という嵐が過ぎ去るまで、代謝を落として『時間を稼ぐ』ことができれば、今の医療のあり方を根本から変える可能性を秘めているのです」

「人間が冬眠できない理由は見当たらない」

冬眠にはエネルギー源の切り替えという興味深い特性もある。通常、動物は炭水化物からエネルギーを得るが、冬眠動物は最初から脂肪を燃焼し始めるのだ。

「冬眠中はマウスも痩せていきます。このメカニズムは、肥満治療や老化の抑制といった分野にも応用できるかもしれません」

老化防止や、あるいは宇宙旅行への応用。冬眠技術の可能性は無限に広がるが、砂川氏の軸はぶれない。最も実現させたいのは、あくまで臨床で命を救うことだ。しかしマウスでの効果は理解できるが、それでも本当にヒトに冬眠など可能なのか。

「人間が冬眠できない理由は見当たりません」

砂川氏はそう断言する。進化の過程で、火や衣服を手に入れた人類は、冬眠という生存戦略を捨てただけなのかもしれない。眠っている遺伝子を呼び覚まし、安全に制御する方法さえ確立できれば、20年以内には人工冬眠の技術的な確立は十分可能だと話す。

「もし冬眠できるようになったら、自分自身で冬眠してみたいですか？」

最後にそう問うと、砂川氏は迷いなく答えた。

「もちろんです。真っ先に自分がやりますよ。自分にできないことを患者さんに試すわけにはいきません」

人工冬眠が実用化された未来では、救急車の中で「とりあえず冬眠させておきましょう」という会話が当たり前になっているかもしれない。それは、単に眠らせるということではない。命をつなぎ、回復を待つための「待機時間」の創造である。

つまり、砂川氏が挑んでいるのは「時間」そのものだ。その先には、どうしようもない不運によって命を落とすことが減る、公平で希望に満ちた未来が広がっているのかもしれない。